«Мы можем полноценно конкурировать с зарубежными компаниями в области науки»

Вице-президент «BIOCAD» Павел Яковлев — о том, как Россия за 25 лет вошла в мировой клуб разработчиков оригинальных препаратов.

В воскресенье, 8 февраля в России отмечался День науки — праздник, учреждённый в честь основания Петербургской академии наук в 1724 году и посвящённый развитию научной сферы, достижениям российских исследователей. В преддверии этой даты особенно важно говорить о тех областях, где отечественная наука за последние десятилетия совершила настоящий прорыв. Одна из таких сфер — биофармацевтика. Ещё 25 лет назад российская биофармацевтическая отрасль находилась в состоянии высокой зависимости от импортных препаратов и технологий: онкологические лекарства закупались за рубежом, экспертиза по их разработке отсутствовала, производственные мощности были минимальны. Сегодня картина кардинально изменилась. Отечественные компании не только освоили полный цикл создания биологических лекарственных средств, но и ведут разработки оригинальных препаратов, которые уже используются в клинической практике. Более того, по некоторым направлениям российские разработки оказываются первыми в мире. Как удалось за четверть века пройти этот путь, какую роль сыграли государственные программы поддержки науки и какие задачи стоят перед российской биотехнологической отраслью сегодня, накануне Дня российской науки рассказал вице-президент компании «Биокад» по инновациям и ранней разработке Павел Яковлев.

— Что 25 лет назад заставило поверить в то, что в России можно создавать собственные лекарства от рака?

— Действительно, в этом году BIOCAD исполняется 25 лет. Тогда, четверть века назад онкологическое направление в России было полностью импортозависимым. Это касалось не только препаратов, но и всех технологий разработки и тестирования. В результате пациенты имели весьма ограниченный доступ к современным препаратам — только если зарубежные компании могли и хотели их привозить, да еще и по заоблачным ценам. Казалось, что у страны попросту не хватает экспертизы для разработки собственных препаратов.

«BIOCAD» 25 лет назад тоже не смотрел сразу на онкологию. Первое, что позволило компании обратить внимание на эту область, — успехи в создании биологических лекарственных средств для других заболеваний, в частности, рекомбинантных интерферонов (белков, полученных методами генной инженерии — ред.).

В начале 2000-х стало понятно, что новая терапия онкологических заболеваний будет построена на биологических лекарственных средствах — моноклональных антителах (белках, распознающих определённые молекулы-мишени в организме — ред.), рекомбинантных белках. Химиотерапевтические средства постепенно станут запасными линиями терапии, тогда как на первый план выйдет таргетная терапия (прицельное воздействие на опухолевые клетки — ред.).

Мы начали с биоаналогов — воспроизведённых препаратов. Разработка таких препаратов проходит через те же стадии, что и создание оригинального лекарства, только вы сразу знаете, что должно получиться. Мы прошли всю технологическую цепочку, научившись производить противоопухолевые белковые препараты. Это и привело нас к тому, что сегодня мы сосредоточены на создании собственных оригинальных препаратов с собственным дизайном. А главное — у нас выросла своя научная школа.

— Что значит «…Научились производить»? Звучит очень просто, а что на самом деле за этими двумя словами?

— Нигде не написан конкретный рецепт, как производить биологическое лекарственное средство на основе моноклонального антитела. Когда речь о крупном фармацевтическом производстве, где белки нужно получать килограммами, когда важны параметры качества и эквивалентность от серии к серии, — это очень отличается от лабораторного процесса в институтах.

Нужно научиться синтезировать рекомбинантную ДНК, созданную соединением фрагментов ДНК из разных источников), которая кодирует гены таргетных препаратов. Нужно научиться доставлять эту ДНК в клетки, правильно кормить эти клетки, чтобы они производили белки с хорошим качеством, такими же, как в реальных клетках человека.

Под всё это требуется развитая аналитическая база: хроматография (метод разделения веществ — ред.), секвенирование (определение последовательности ДНК — ред.), клеточная аналитика. Формирование и интерпретация таких данных требует глубокой междисциплинарной экспертизы.

Потом нужно масштабировать производство в биореакторах. Большинство фармкомпаний используют свои решения для внедрения ноу-хау. У нас выросла инженерная школа, которая занималась проектированием собственных биореакторов и систем управления ими. Мы заказывали их производство по нашим чертежам. На то, чтобы этому научиться, ушло много лет.

Наш первый завод по производству моноклональных антител появился в 2013 году, спустя 12 лет после основания компании. Серийный выпуск — стартовал во второй половине 2014 года, когда мы зарегистрировали первый биоаналог ритуксимаба. Даже имея хорошую фундаментальную базу биологического образования, её нужно было адаптировать под реальное биотехнологическое производство, и это занимает годы.

— События последних лет показали, что импортозависимость может создать серьёзные проблемы, особенно в лечении онкологических, аутоиммунных и орфанных заболеваний. Насколько важно иметь собственные разработки?

— Онкологические заболевания в развитых странах выходят на первые позиции по причинам смертности, обгоняя даже сердечно-сосудистые. Многие типы опухолей крайне быстро прогрессируют. Это не та область, где пациент может подождать. Распространенность аутоиммунных заболеваний постоянно растет, а их течение влияет на жизни людей также сильно, как и онкологических, так как без соответствующей терапии люди теряют возможность вести активный образ жизни и становятся инвалидами. Любые проволочки, связанные с логистикой, законами или экономическим доступом, сразу сказываются на жизни и здоровье людей.

Крайне важно снижать эти ограничения. Первый путь — создание стабильного процесса получения собственных препаратов. Это снимает сложности с логистикой и регуляторикой, которая отличается между странами.

Важно иметь не только производство, но и научную школу, рождающую новые препараты. Также важна система регистрации и доступа лекарств на фармацевтический рынок, способная быстро внедрять новые разработки в клиническую практику.

— Чем разработка онкологических препаратов отличается от создания других лекарств?

— Главное отличие — природа этих препаратов. Если во многих заболеваниях стандартом остаются химически малые молекулы, то в онкологии правят бал биологические лекарственные средства на основе моноклональных антител. Это кратно более сложные препараты, потому что производятся биологическими системами — как я уже сказал, мы заставляем живые клетки производить эти белки. Количество параметров, влияющих на качество и воспроизводимость, колоссальное.

К примеру, при воспроизводстве химических препаратов объем клинических исследований, как правило, существенно меньше, чем при разработке оригинальных молекул, и ограничивается подтверждением биоэквивалентности и сопоставимого профиля безопасности. Это возможно потому, что химическая формула таких препаратов воспроизводится с высокой точностью. Биологические средства — слишком сложные молекулы. Даже если воспроизвести их с той же последовательностью, есть множество факторов, которые могут повлиять на эффективность и безопасность. Что уж говорить о полностью оригинальных препаратах! Разработка препаратов против онкологических заболеваний — одна из самых сложных.

Но, несмотря на сложность, нам нужно быстро обеспечивать пациентов. В клинических исследованиях важно хорошо прогнозировать дозы — мы не можем давать пациенту с летальным заболеванием потенциально неэффективную дозу. Это не та область, где можно экспериментировать. Нам нужно знать про молекулу гораздо больше, чтобы дать надежду на выздоровление.

— А каков полный цикл разработки биологических препаратов?

— Сначала поиск новых генных мишеней; их исследование; создание новых терапевтических молекул; проведение доклинических исследований на животных, клинических— с участием людей; а потом – масштабирование производства, чтобы обеспечить лекарством всех, кому оно необходимо.

«BIOCAD» проходил этот путь постепенно. Начали с воспроизведения препаратов — научились. Но чтобы быть компанией полного цикла, нужно иметь собственные разработки, создавать молекулы, которые до вас никто не создавал.

Сначала мы пошли по пути «следующих в классе» препаратов — работающих по известным механизмам, но с уникальными молекулами, несущими дополнительную ценность. Пример — наш препарат пролголимаб, который вышел, когда уже существовали пембролизумаб и ниволумаб. Он из класса анти-PD-1 (блокатор рецептора программируемой клеточной смерти — ред.), действует по тому же механизму.

Но мы внесли оригинальные идеи для повышения эффективности. В 2024 году в научном журнале Nature Scientific Reports вышла наша статья, сравнивавшая пролголимаб, пембролизумаб и ниволумаб. Мы показали преимущества нашего препарата — что он следующий в классе, а не просто копия. И рецензенты научного журнала согласились. По сути, это стало маркером вхождения России в международный клуб стран, которые способны самостоятельно полностью разработать оригинальный онкопрепарат.

У нас есть оригинальные препараты для терапии ревматических заболеваний – это и нетакимаб, и левилимаб. И инновационный дивозилимаб, который стал первым и единственным в России препаратом с зарегистрированными показаниями сразу по трем заболеваниям: рассеянному склерозу, системной склеродермии и оптиконевромиелиту. В настоящее время проводится клиническое исследование применения дивозилимаба в терапии системной красной волчанки.

Сейчас мы ориентируемся и на «первые в классе» препараты, эксплуатирующие совершенно новые механизмы действия. Это то, чем мы занимаемся сегодня, и то, какими будут российские препараты завтра.

— Как вам удаётся конкурировать с глобальными фармацевтическими корпорациями, у которых несопоставимо большие бюджеты на НИОКР?

— Большие фармкомпании чаще всего не разрабатывают оригинальные препараты. Их разрабатывают маленькие стартапы, организующиеся вокруг одного препарата. Бюджеты таких стартапов не очень большие. Если разработка перспективная, ее покупает большая фарма.

Разница в бюджетах на НИОКР действительно есть, но сказывается в первую очередь на клинических исследованиях. Эти компании проводят исследования в огромном количестве стран, включая США и Евросоюз, где стоимость кратно выше. А значит – конечная стоимость их препарата для пациента будет тоже выше. Наши бюджеты меньше, но мы способны эффективно конкурировать, концентрируясь на своих рынках — российском и ряде других стран. Фокусирование на конкретных препаратах позволяет делать работу ничуть не хуже.

— Как часто сегодня оригинальный российский препарат оказывается способен успешно конкурировать с зарубежными аналогами? Когда таких случаев будет больше?

— Я приводил пример с Nature Scientific Reports — мы показали, что препарат, разработанный в России, может быть более эффективным, чем препараты зарубежных производителей. Есть история про болезнь Бехтерева, где мы разработали первый в классе препарат — аналогов которому по механизму действия в мире нет. И, кстати, уже 17 фармкомпаний в мире пытаются разработать препарат, аналогичный нашему.

Сейчас можно не стесняясь говорить: у нас есть конкурентные преимущества, и мы можем полноценно конкурировать с зарубежными компаниями именно в области науки, а не только по доступности и цене.

Потому что за последние 10–15 лет выросла значительная научная школа в области биотехнологии. Я сам — продукт этой школы, попавший в магистратуру Питерского физтеха по программе мегагрантов 2010 года. Существуют крупные грантовые программы для академической науки, например федеральная программа «Геномные центры». В России действительно многое делается для того, чтобы появлялись специалисты, способные наравне с зарубежными коллегами разрабатывать новые биотехнологические методы.

Мы в «BIOCAD» стараемся привлекать специалистов, выросших в новой научной школе. Важно, чтобы у исследователей была современная инфраструктура и возможность доводить разработки до практического применения. Когда эти условия созданы, скорость движения от идеи до препарата заметно возрастает.

Финальный, но не менее важный фактор — плотное сотрудничество бизнеса с академическими учреждениями. Многие успехи в отрасли вырастают из партнёрства между государственными научно-исследовательскими институтами и частными компаниями. Традиционно фундаментальная наука перетекает в практику медленно. Но когда выстроена система взаимодействия, новые идеи можно быстрее воплощать в реальные препараты. Именно такая модель сотрудничества способна повысить конкурентоспособность российской биофармацевтики.

— Какое будущее ждет биотех? И что вы можете сказать тем, кто сегодня выбирает соответствующие направления подготовки в университетах. Что их ждет?

— Биотех называют IT XXI века. Это область, которая развивается наиболее бурно. Бумы, связанные с искусственным интеллектом, находят отражение в биотехе — в решении фундаментальных задач биологии. В позапрошлом году Нобелевскую премию по химии дали за нейросетевые алгоритмы предсказания структуры белков. Это область максимально в фокусе во всём мире. Люди всегда болели и всегда будут болеть. Следовательно, создание эффективных лекарств всегда будет актуальной задачей. Плюс биотехнологии решают задачи в продовольствии, энергетике и других важнейших сферах.

Программы мегагрантов существуют с конца нулевых и дали большой толчок развитию биотехнологий в стране — в Россию вернулись многие большие учёные и стали развивать науку, делиться знаниями с новым поколением. Сейчас это всё только развивается.

Переломным моментом во многом стал период пандемии COVID-19, когда значение биотехнологий, лекарственного обеспечения, ускорения разработок и развития регуляторных подходов стало более очевидным.

Мы и наши коллеги за 25 лет сделали многое для того, чтобы биотехнологии в России развивались и находили практическое применение в системе здравоохранения. При этом объём нерешённых задач по-прежнему значительно превышает то, что уже удалось реализовать, и их решение требует дальнейшей совместной работы научного сообщества, индустрии и государства.